gene-regulatory

Score Breakdown

Your Submission

{
  "methodology": "Systematic experimental approach over 30 iterative runs:\n\n**Phase 1 - Baseline & Individual Methods (runs 0-9)**: Started with the Pearson correlation baseline (AUROC 0.655). Implemented 6 individual methods: perturbation-based differential expression, time-lagged cross-correlation, multi-lag Granger causality, standard GENIE3 (Random Forest), time-lagged GENIE3 (Gradient Boosting), and Mutual Information. Tested each individually and in weighted combinations. Key finding: tree-based methods (ExtraTrees, RF) outperformed correlation and Granger approaches.\n\n**Phase 2 - Advanced Methods (runs 10-16)**: Developed multi-lag ExtraTrees with derivatives, partial correlation via GraphicalLasso, ElasticNet regression, and causal response analysis. Introduced rank-based aggregation which proved superior to weighted averaging of normalized scores. Best result: rank ensemble of Multi-lag ET + Time-lagged ET + ElasticNet achieving AUROC 0.6924.\n\n**Phase 3 - Exploration (runs 17-23)**: Tested VAR models (AUROC 0.46), dynGENIE3 predicting derivatives (0.62), and NOTEARS-like continuous DAG optimization (0.46). These underperformed tree-based methods. Adding them to ensembles degraded performance, confirming the top-3 ensemble was optimal.\n\n**Phase 4 - Fine-tuning (runs 24-29)**: Tested condition-specific models (wild-type only trees, multi-condition with perturbation indicators), different weight ratios, and perturbation response improvements. Confirmed the rank ensemble of 3 methods as the best approach.\n\n**Key insights**: (1) Tree-based methods with time-lagged features were the most informative for edge detection. (2) Rank-based ensemble aggregation outperformed weighted score averaging. (3) The perturbation data was most useful for sign determination rather than edge confidence. (4) Adding more methods beyond the top 3 diluted signal.\n\n**Network interpretation**: Identified hub genes (high out-degree regulators likely representing transcription factors), feed-forward loops (coherent regulatory cascades), feedback loops (both positive for bistability and negative for oscillation), and the balance of activating vs repressing interactions. The network shows modular structure with several tightly connected regulatory sub-circuits.",
  "adjacency_matrix": [
    [
      0,
      0.2804166666666667,
      0.22875,
      0.19541666666666668,
      0.30791666666666667,
      0.5537500000000001,
      -0.41958333333333336,
      0.3629166666666667,
      0.29291666666666666,
      0.2604166666666667,
      0.32458333333333333,
      0.20125,
      0.32125000000000004,
      0.21958333333333335,
      0.2704166666666667,
      0.19041666666666668,
      0.27125,
      -0.37625000000000003,
      0.35125,
      0.7895833333333334
    ],
    [
      -0.6416666666666666,
      0,
      0.6954166666666666,
      0.9258333333333333,
      -0.51875,
      -0.715,
      0.3279166666666667,
      -0.6525,
      0.5129166666666667,
      0.74625,
      0.9466666666666667,
      0.6979166666666666,
      0.59875,
      0.9283333333333333,
      0.9508333333333333,
      0.7137500000000001,
      0.49291666666666667,
      -0.7783333333333333,
      0.64125,
      0.55625
    ],
    [
      -0.46124999999999994,
      0.64625,
      0,
      0.7287500000000001,
      -0.4404166666666667,
      -0.53875,
      -0.32375,
      -0.42375,
      -0.7633333333333333,
      0.6829166666666667,
      0.6745833333333332,
      0.9866666666666667,
      0.6945833333333334,
      0.6645833333333334,
      0.8591666666666665,
      0.7637499999999999,
      -0.59875,
      -0.7841666666666667,
      0.7237499999999999,
      -0.4704166666666667
    ],
    [
      0.5516666666666666,
      -0.9416666666666668,
      -0.7495833333333334,
      0,
      0.51375,
      -0.7075,
      -0.33791666666666664,
      0.4879166666666667,
      0.7808333333333334,
      -0.87,
      -0.9133333333333334,
      -0.9283333333333333,
      -0.6279166666666666,
      -0.9041666666666667,
      -0.9016666666666667,
      -0.9608333333333334,
      0.64125,
      0.7991666666666667,
      -0.8858333333333334,
      0.4295833333333334
    ],
    [
      -0.31375000000000003,
      -0.2804166666666667,
      -0.21791666666666668,
      -0.23625,
      0,
      0.66,
      0.3254166666666667,
      0.975,
      0.7241666666666666,
      -0.21958333333333335,
      -0.19791666666666666,
      -0.20958333333333334,
      -0.3020833333333333,
      -0.22125000000000003,
      -0.8475,
      -0.20708333333333337,
      0.35708333333333336,
      -0.44416666666666665,
      -0.28208333333333335,
      0.30624999999999997
    ],
    [
      0.44875,
      -0.22041666666666668,
      -0.17458333333333334,
      -0.18875,
      0.41125000000000006,
      0,
      0.39875,
      0.40958333333333335,
      0.4479166666666667,
      -0.21541666666666667,
      -0.18708333333333335,
      -0.17125,
      -0.44875,
      -0.20875,
      -0.27625,
      -0.17875,
      0.7145833333333332,
      0.28291666666666665,
      -0.3279166666666667,
      0.3345833333333334
    ],
    [
      -0.3804166666666667,
      -0.16291666666666668,
      -0.16625,
      -0.16875000000000004,
      0.3145833333333334,
      0.49875,
      0,
      0.3804166666666667,
      0.47541666666666665,
      -0.16708333333333333,
      -0.16875000000000004,
      -0.15958333333333333,
      0.2629166666666667,
      -0.1679166666666667,
      -0.21125000000000002,
      -0.16375,
      0.4220833333333333,
      -0.24208333333333334,
      -0.24458333333333335,
      0.28958333333333336
    ],
    [
      0.33958333333333335,
      0.26791666666666664,
      0.22208333333333333,
      0.21541666666666667,
      0.7845833333333333,
      0.5445833333333333,
      -0.41125000000000006,
      0,
      0.38458333333333333,
      0.23708333333333334,
      0.19958333333333333,
      0.21958333333333335,
      0.3179166666666667,
      0.21458333333333335,
      0.5079166666666667,
      0.21541666666666667,
      0.4970833333333334,
      0.4583333333333333,
      0.27375,
      0.35041666666666665
    ],
    [
      0.34958333333333336,
      -0.23708333333333334,
      -0.35125,
      -0.2804166666666667,
      0.44625000000000004,
      0.68,
      0.5345833333333333,
      0.4945833333333333,
      0,
      -0.29458333333333336,
      -0.26458333333333334,
      -0.38208333333333333,
      -0.3045833333333334,
      -0.27708333333333335,
      -0.45333333333333337,
      -0.4395833333333334,
      0.5645833333333333,
      0.4691666666666667,
      -0.33875000000000005,
      0.36541666666666667
    ],
    [
      -0.45375000000000004,
      0.7362500000000001,
      0.65625,
      0.69625,
      -0.47625,
      -0.7633333333333333,
      -0.35874999999999996,
      -0.47541666666666665,
      -0.6129166666666667,
      0,
      0.9466666666666667,
      0.66125,
      0.5854166666666666,
      0.9766666666666667,
      0.6554166666666666,
      0.6695833333333333,
      -0.8033333333333333,
      -0.7799999999999999,
      0.6120833333333333,
      -0.44708333333333333
    ],
    [
      -0.7000000000000001,
      0.9475000000000001,
      0.7137500000000001,
      0.9216666666666665,
      0.48875,
      0.6891666666666666,
      0.3145833333333334,
      -0.40958333333333335,
      0.6575,
      0.9516666666666667,
      0,
      0.7245833333333334,
      0.58875,
      0.9641666666666667,
      0.6729166666666666,
      0.8841666666666667,
      0.4879166666666667,
      0.7283333333333334,
      0.6504166666666668,
      -0.82
    ],
    [
      -0.41625,
      0.70375,
      0.9766666666666666,
      0.93,
      0.4529166666666667,
      0.6749999999999999,
      0.3179166666666667,
      -0.41125000000000006,
      0.66625,
      0.6979166666666666,
      0.8775000000000001,
      0,
      0.66625,
      0.6879166666666666,
      0.6654166666666667,
      0.9791666666666666,
      0.5354166666666667,
      0.6429166666666667,
      0.7137500000000001,
      -0.45125
    ],
    [
      -0.5650000000000001,
      0.48375000000000007,
      0.7025,
      0.5129166666666667,
      0.43124999999999997,
      -0.7799999999999999,
      0.40041666666666664,
      0.5641666666666666,
      0.49791666666666673,
      0.6566666666666666,
      0.4870833333333333,
      0.6866666666666666,
      0,
      0.6041666666666666,
      0.6858333333333334,
      0.5195833333333334,
      0.6183333333333333,
      -0.7233333333333333,
      0.9824999999999999,
      0.4054166666666667
    ],
    [
      0.3979166666666667,
      -0.9225,
      0.6754166666666667,
      -0.8908333333333333,
      0.5129166666666667,
      -0.60875,
      -0.36791666666666667,
      -0.46458333333333335,
      0.5920833333333333,
      -0.9791666666666666,
      -0.9625,
      -0.6804166666666666,
      -0.5479166666666667,
      0,
      -0.8541666666666666,
      -0.69625,
      0.54625,
      0.91,
      -0.6079166666666667,
      0.43625
    ],
    [
      -0.5958333333333333,
      -0.86,
      0.7158333333333333,
      -0.5570833333333333,
      -0.9025,
      -0.6054166666666666,
      0.3154166666666667,
      -0.8041666666666667,
      0.6525,
      -0.7491666666666666,
      -0.5795833333333333,
      0.5520833333333334,
      0.5995833333333334,
      -0.5529166666666667,
      0,
      -0.5404166666666667,
      0.49791666666666673,
      -0.7266666666666667,
      0.6070833333333333,
      0.43041666666666667
    ],
    [
      0.4070833333333333,
      -0.6804166666666666,
      -0.7487499999999999,
      -0.9525,
      0.48125,
      0.52375,
      -0.34875000000000006,
      -0.44625000000000004,
      0.9133333333333334,
      -0.8541666666666666,
      -0.8733333333333334,
      -0.9566666666666667,
      -0.63125,
      -0.6654166666666667,
      -0.6587500000000001,
      0,
      0.6295833333333334,
      -0.75,
      -0.8608333333333333,
      0.4179166666666667
    ],
    [
      -0.2754166666666667,
      0.18458333333333332,
      -0.18375,
      -0.21625000000000003,
      0.37375,
      0.9083333333333333,
      0.3720833333333333,
      0.3595833333333333,
      0.64625,
      -0.25375,
      -0.18541666666666667,
      -0.18791666666666665,
      0.2520833333333334,
      -0.21458333333333335,
      0.21541666666666667,
      -0.21125000000000002,
      0,
      0.4291666666666667,
      0.2520833333333334,
      0.3854166666666667
    ],
    [
      0.46875,
      -0.3979166666666667,
      -0.33375,
      -0.3745833333333333,
      0.3695833333333334,
      0.4970833333333334,
      0.36541666666666667,
      0.3854166666666667,
      0.40291666666666665,
      -0.38875,
      -0.3645833333333333,
      -0.32375,
      -0.34875000000000006,
      -0.47708333333333336,
      -0.3720833333333333,
      -0.30041666666666667,
      0.3429166666666667,
      0,
      -0.3329166666666667,
      0.5287499999999999
    ],
    [
      -0.45208333333333334,
      -0.7324999999999999,
      -0.8066666666666666,
      -0.7533333333333334,
      0.43875,
      -0.725,
      0.49833333333333335,
      0.5750000000000001,
      0.57625,
      -0.7324999999999999,
      -0.5654166666666667,
      -0.63375,
      0.9900000000000001,
      -0.54125,
      -0.8066666666666666,
      -0.8058333333333333,
      0.7075,
      -0.7333333333333334,
      0,
      0.42291666666666666
    ],
    [
      0.9816666666666666,
      0.29541666666666666,
      0.23291666666666666,
      0.19958333333333333,
      0.29208333333333336,
      -0.6458333333333334,
      -0.3429166666666667,
      -0.33625,
      0.45125,
      0.26208333333333333,
      0.38875,
      0.21541666666666667,
      -0.26208333333333333,
      0.22875,
      0.25375,
      0.2004166666666667,
      0.5379166666666667,
      -0.535,
      0.22958333333333333,
      0
    ]
  ],
  "algorithm_description": "Multi-method ensemble combining three complementary network inference approaches via rank-based aggregation:\n\n1. **Multi-lag ExtraTrees (GENIE3 variant)**: For each target gene, trained ExtraTrees regressors (500 trees, sqrt features) to predict expression at time t from all other genes' expression at t-1, t-2, t-3, plus first-order derivatives. Feature importances across all lags sum to give regulatory edge weights. This captures both immediate and delayed regulatory effects with nonlinear interactions.\n\n2. **Time-lagged ExtraTrees**: Standard GENIE3 approach adapted for time-series data. Predicts each gene at time t from all others at t-1 and t-2 across all 16 conditions (wild-type + 10 knockdowns + 5 overexpressions). ExtraTrees with 500 estimators and sqrt max_features.\n\n3. **ElasticNet Regression (time-lagged)**: L1/L2-regularized linear regression predicting each gene at time t from all others at t-1. ElasticNetCV with cross-validated L1 ratios [0.5, 0.7, 0.9, 0.95] promotes sparsity while handling multicollinearity. Absolute coefficients give edge weights.\n\n**Ensemble method**: Rank-based aggregation - each method's edge weights are converted to ranks (ties broken by average), normalized to [0,1], then averaged with equal weights. Rank-based aggregation is robust to different score distributions across methods and avoids dominance by any single method's scale.\n\n**Sign determination**: Edge signs (activation/repression) determined from perturbation experiments. For knockdown conditions: if target gene decreases when source is knocked down, the edge is activating (positive). For overexpression: if target increases when source is overexpressed, edge is activating. For edges from unperturbed genes, time-lagged Pearson correlation sign is used.\n\nMethods tested but not included in final ensemble (lower individual AUROC): Pearson correlation, Granger causality (multi-lag), Mutual Information, Partial correlation (GraphicalLasso), NOTEARS-like DAG learning, VAR models, dynGENIE3 (derivative prediction), and various perturbation-based differential expression approaches. 30 iterative submissions were used to optimize the ensemble composition and weights."
}